यह अध्ययन कार्यात्मक रूप से युग्मित वोल्टेज-गेटेड और कैल्शियम-गेटेड पोटेशियम (बीके) चैनलों और वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम (सीए) के संगठन से संबंधित है।_वी)चैनल.

बीके चैनल (के नाम से भी जाना जाता है)_कै1.1, मैक्सी-के, स्लो1, केसीएनएमए1) का नाम इसके “बड़े पोटेशियम (के)” के नाम पर रखा गया है।⁺)’ संचालन. इसका कारण यह है कि चैनल खुलने से असामान्य रूप से बड़े पैमाने पर बाहर की ओर पोटेशियम प्रवाह और झिल्ली का पुनर्ध्रुवीकरण होता है। इसका अमीनो एसिड अनुक्रम कीड़ों से लेकर स्तनधारियों तक, पूरे पशु साम्राज्य में संरक्षित है। बीके चैनल विभिन्न प्रकार की कोशिका में व्यक्त होते हैं, मुख्य रूप से उत्तेजनीय कोशिकाएँ, लेकिन गैर-उत्तेजक लार कोशिकाएँ, हड्डी कोशिकाएँ और गुर्दे की कोशिकाएँ, और शारीरिक प्रक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए जिम्मेदार होते हैं (कॉन्ट्रेरास एट अल., 2013; काज़ोरोव्स्की एट अल., 1996; कॉन्टे एट अल., 2016; एन्काटेन गोंजालेज एट अल., 2023; डोपिको एट अल., 2018; हू एट अल., 1991; सेमिनोव एट अल., 2006; ड्यूपॉन्ट एट अल., 2024; पल्लोटा एट अल., 1981). मानव रोगियों में रोगजनक बीके उत्परिवर्तन का फेनोटाइप मस्तिष्क और मांसपेशियों में सबसे अधिक स्पष्ट होता है और अक्सर दौरे, आंदोलन विकार, विकासात्मक देरी और बौद्धिक विकलांगता के रूप में प्रकट होता है (मेरेडिथ, 2024; बेली एट अल., 2019). बीके अन्य अंग प्रणालियों के कार्य में भी शामिल है, जिसमें कार्डियक पेसमेकर, प्रजनन और अग्नाशयी ग्लूकोज होमोस्टैसिस शामिल है, लेकिन यह इन्हीं तक सीमित नहीं है।बेली एट अल., 2019; होमेड एट अल., 2010).

क्योंकि बीके चैनल कई शारीरिक प्रणालियों के कार्य को प्रभावित करते हैं, चैनल खोलने को सेलुलर स्तर पर सावधानीपूर्वक नियंत्रित किया जाता है। बीके एक वोल्टेज-गेटेड चैनल है जो झिल्ली विध्रुवण द्वारा सक्रिय होता है। दिलचस्प बात यह है कि बीके में एक अतिरिक्त गेटिंग तंत्र है जो विशिष्ट वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों से भिन्न है। बीके उद्घाटन को विद्युत क्षमता और साइटोप्लाज्मिक नियामक डोमेन में इंट्रासेल्युलर कैल्शियम के बंधन द्वारा नियंत्रित किया जाता है। साइटोप्लाज्मिक मुक्त कैल्शियम सांद्रता (~0.1 μM) को आराम देने पर, बीके चैनल बंद रहते हैं (शाह एट अल., 2021). हालाँकि, जैसे-जैसे झिल्ली क्षमता विध्रुवित होती है और स्थानीय मुक्त कैल्शियम बढ़ता है, चैनल खुलने की संभावना बढ़ जाती है। हालाँकि, कैल्शियम की वृद्धि अंतर्जात प्रोटीन द्वारा गंभीर रूप से सीमित होती है जो कैल्शियम को उच्च आत्मीयता के साथ बांधती है और एक्सट्रूज़न तंत्र द्वारा कैल्शियम को ऑर्गेनेल में या कोशिका के बाहर ले जाती है। इसलिए, बीके चैनलों की सक्रियता इन नियामक बाधाओं को दूर करने की रणनीतियों पर निर्भर करती है। ऐसी ही एक रणनीति कैल्शियम स्रोतों के निकट स्थानीयकरण है।

उत्तेजक कोशिकाओं में, बीके कैल्शियम चैनलों के साथ नैनोडोमेन बनाता है और एक विशेष स्थानीय कैल्शियम स्रोत प्रदान करता है। कैल्शियम चैनलों के कई उपप्रकार बीके के साथ कार्यात्मक सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो बीके सक्रियण वोल्टेज को अधिक नकारात्मक क्षमता में स्थानांतरित करते हैं (बर्कफेल्ड एट अल., 2006; विवस एट अल., 2017; प्रक्रिया और लिंगले, 2000). इनमें से एक चैनल है Ca_वी1.3 (उपनाम) CACNA1D) में एल-प्रकार के कैल्शियम चैनल के रूप में एक अद्वितीय इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल प्रोफ़ाइल है, जो -55 एमवी के नकारात्मक वोल्टेज पर तेज़ गतिकी के साथ सक्रिय होता है (लिप्सकॉम्ब एट अल., 2004). इसके अलावा, बीके चैनलों को सहायक उप-इकाइयों द्वारा विनियमित किया जाता है, जो विभिन्न शारीरिक स्थितियों के अनुकूल होने के लिए बीके चैनलों के गेटिंग गुणों को ठीक करते हैं। β, γ, और LINGO1 सबयूनिट प्रत्येक विशिष्ट संरचनात्मक और नियामक सुविधाओं का योगदान करते हैं। β सबयूनिट Ca2 को नियंत्रित करता है।⁺ यह अत्यधिक संवेदनशील है और निष्क्रियता का कारण बन सकता है। γ सबयूनिट वोल्टेज-निर्भर सक्रियण को अधिक नकारात्मक क्षमता में स्थानांतरित करता है। LINGO1 सतही अभिव्यक्ति को कम करता है और तेजी से निष्क्रियता को बढ़ावा देता है। ये इंटरैक्शन चैनल गतिविधि का सटीक नियंत्रण सुनिश्चित करते हैं और बीके चैनलों को विभिन्न सेल प्रकारों में वोल्टेज और कैल्शियम संकेतों को गतिशील रूप से एकीकृत करने की अनुमति देते हैं (चेन एट अल., 2023ए; ब्रेनर एट अल., 2000; ड्यूडेम एट अल., 2023; ड्यूडेम एट अल., 2020; नोज़ एट अल., 1994; यांग और एल्ड्रिच, 2010; यांग और एल्ड्रिच, 2012).

यहां, हम सीए द्वारा बीके चैनलों की चयनात्मक असेंबली पर ध्यान केंद्रित करते हैं।_वी1.3 और बीके चैनल संगठन में सहायक उपइकाइयों के योगदान का आकलन नहीं किया। कै_वी1.3 को बीके के समान कई सेल प्रकारों में व्यक्त किया जाता है और अक्सर कार्यात्मक रूप से बीके चैनलों से जुड़ा होता है, जिससे उन्हें अधिक नकारात्मक वोल्टेज द्वारा सक्रिय किया जा सकता है। विशेष रूप से, सुपर-रिज़ॉल्यूशन माइक्रोस्कोपी में, Ca_वी1.3 कोशिका झिल्ली के भीतर स्थानिक रूप से बीके-युक्त नैनोडोमेन में व्यवस्थित (विवस एट अल., 2017). हालाँकि, BK और Ca के एकत्रीकरण के पीछे तंत्र है_वी1.3 हेटरोक्लस्टर अज्ञात रहते हैं।

आयन चैनलों को बांधने के लिए कई तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं (तालिका नंबर एक). प्रोटीन संयोजन कोशिका झिल्ली में प्रोटीन सम्मिलन से पहले होने का प्रस्ताव किया गया है (लियू एट अल., 2016; आइचेल एट अल., 2019; लू एट अल., 2001). यह तंत्र विभिन्न आयनों के लिए पारगम्य हेटेरोमल्टीमर्स और चैनलों के अध्ययन में भी देखा गया है। इन प्रोटीन समूहों का निर्माण उनके संश्लेषण से शुरू होता है। यह भी संभव है कि एमआरएनए प्रतिलेख अनुवाद से पहले कोलोकलाइज़ हो जाए। हमने बीके और सीए के संबंध में इस तंत्र की जांच की।_वी1.3 कार्यात्मक युग्मन। यहां, हमने इसकी जांच से शुरुआत की कि बीके और सीए कब और कहां घटित हुए।_वी1.3 चैनल कोशिकाओं के भीतर क्लस्टर किए गए हैं। मैंने बीके और सीए की तलाश की।_वी1.3 ईआर इंट्रासेल्युलर झिल्ली, ईआर निकास स्थल और गोल्गी में हेटेरोक्लस्टर। हमने बीके और सीए एमआरएनए प्रतिलेखों के बीच निकटता की भी जांच की।_वी1.3.